Bioléčba

Doporučení české revmatologické společnosti k biologické léčbě blokádou TNF - Doplněk standardních léčebných postupů u revmatoidní artritidy

Vencovský J, Tegzová D, Krofta K*,Pavelka K.
Revmatologický ústav, Praha, Plicní oddělení Thomayerovy nemocnice

Souhrn

Česká revmatologická společnost publikovala svoje standardy pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) v roce 1999 a z důvodu zavedení biologických preparátů do terapie je modifikovala 2002. Rozsáhlé použití těchto léků v posledních 2 letech dále rozšířilo naše znalosti, především v oblasti možné prevence toxicity těchto preparátů, a vynucuje si další obnovu standardních postupů. Jsou proto uvedeny základní indikace k léčbě RA pomocí blokády TNF, pokyny pro použití těchto léků a diskutována jejich bezpečnost především z hlediska rizika tuberkulózy. Pacienti s latentní TBC musí být preventivně léčeni antituberkulotiky 1 měsíc před zahájením anti-TNF terapie. Je zdůrazněna potřeba dlouhodobého sledování všech pacientů léčených biologickou terapií standardizovaným způsobem v registru, tak aby bylo možné spolehlivě vyhodnocovat bezpečnostní a socioekonomické ukazatele této léčby.

Klíčová slova: revmatoidní artritida, anti-TNF terapie, standardní postupy, tuberkulóza

Úvod

Česká revmatologická společnost publikovala svoje standardy pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) v roce 1999 (1). Zavedení biologických preparátů do terapie si vyžádalo doplněk těchto postupů (2). Rozsáhlé použití biologických preparátů v posledních 2 letech dále rozšířilo naše znalosti, především v oblasti možné prevence toxicity těchto preparátů, a vynucuje si další obnovu standardních postupů. Tento další doplněk byl vypracován na základě konsensuálních dokumentů týkající se biologické léčby pro roky 2000-2002 (3-5) a pro rok 2003 (Furst DE et al. Ann Rheum Dis, rukopis v přípravě), některých národních standardů a zkušeností a upraven tak, aby vyhovoval našim podmínkám. Dokument byl oponován členy výboru České revmatologické společnosti a modifikován podle konečného konsensu.

RA je chronické, systémové, zánětlivé onemocnění, které způsobuje významné funkční postižení. Průběh onemocnění je značně heterogenní, od mírných forem až k případům s perzistentní vysokou aktivitou. Přetrvávající vysoká aktivita onemocnění je asociována s rychlejším vývojem ireverzibilních kloubních změn a se zkrácenou dobou přežití. Spontánní remise jsou u RA zřídkavé, mortalita je dvojnásobná, funkční postižení je závažné (35-50% nemocných, kteří pracují na počátku choroby je invalidních po 10 letech a toto číslo se zvyšuje k 50-75% po 20 letech trvání choroby) (6). Proto se přístup k terapii RA v posledních letech mění a prioritou se stává časná snaha o co nejúčinnější potlačení synovitidy a oddálení všech jejích důsledků (7). Cílem léčby by mělo být navození remise nebo podstatné snížení aktivity a rozsahu choroby tak, aby se zabránilo vzniku strukturálního poškození, nebo alespoň významně zpomalilo jeho rozvíjení.

Kauzální terapie zatím neexistuje. Osud nemocných v posledních desetiletích zlepšilo soustavné podávání léků modifikujících průběh choroby (DMARD – disease modifying antirheumatic drugs) (7). Metotrexát je nejčastějším používaným lékem, který, pokud je podáván v dostatečných dávkách 15-25 mg týdně, může pomoci snížit aktivitu, oddálit rozvoj destrukčních změn a zpomalit vývoj snižování funkční schopnosti pacientů. Účinek metotrexátu lze však nejlépe popsat jako větší či menší zpomalení progrese, nikoliv zastavení nemoci, která většinou postupuje, i když se zmírněnou agresivitou dále. Navíc, ne všichni pacienti reagují na tuto léčbu, popřípadě se po čase může odezva snížit. Ostatní DMARD jsou, s výjimkou leflunomidu, o něco méně účinná než metotrexát. U značného procenta pacientů dochází k alespoň přechodnému snížení aktivity, ale choroba většinou pokračuje a vývoj destrukčních změn na kostech postižených kloubů se nedaří významně zpomalit. Rychlost nástupu účinku těchto léků se pohybuje v nejlepších případech mezi 1-3 měsíci, ale často i kolem 3-6 měsíců. Zhruba 50% pacientů na těch nejčastějších DMARD nevydrží na této léčbě více než 1 rok, což je jasně nedostatečné. Snaha o zvýšení účinnosti a prodloužení léčby vede k podávání různých kombinací, mezi které patří především současné podávání metotrexátu, sulfasalazinu a antimalarik, či současná léčba kombinací metotrexátu a cyklosporinu. Tyto kombinace mohou mít u některých pacientů větší efekt, ale zásadně nemění skutečnosti, zmíněné u terapie jedním preparátem. Toxické projevy terapie jednotlivými preparáty či kombinací jsou poměrně časté.

Léčba cílená na blokádu TNF alfa pomocí monoklonálních protilátek (infliximab, adalimumab), či pomocí solubilního receptoru pro TNF alfa (etanercept) ukázala v posledních letech úspěšné ovlivnění průběhu RA či juvenilní JIA (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16). Vede ke snížení aktivity nemoci a ke zpomalení či případně i zástavě RTG progrese (13, 15, 17). Léčba je účinná buď v kombinaci s metotrexátem nebo jako monoterapie (tabulka 1). V poslední době se v souvislosti s blokádou TNF hovoří i možnosti hojení již vytvořených erozí.

Standardní požadavky k podávání TNF blokujících léků

Následující text uvádí požadavky k podávání těchto léků. Je nutné brát v úvahu skutečnost, že revmatoidní artritida je komplexní a heterogenní onemocnění, a nelze vždy postihnout úplně všechny možné situace, které mohou u tohoto onemocnění nastat. Výjimečně proto mohou ovlivnit klinické rozhodování při výběru léčby i případné další okolnosti. Text je také především strategickým dokumentem postupu při indikacích, zajištění bezpečnosti a vysvětlení některých speciálních situací a nemůže nahrazovat příbalové letáky a souhrny informací platných pro tyto léky. Tyto jsou v určitých detailech, např. týkajících se kontraindikací a vedlejších nežádoucích účinků podrobnější a je nutné se řídit těmito informacemi.

  1. Indikace u RA
    1. Léky blokující TNF jsou indikovány u pacientů s RA, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu minimálně 2 léky modifikujícími průběh choroby. Jeden z těchto léků by měl být metotrexát. DMARD musí být podávány po dostatečně dlouhou dobu (6 měsíců) a v dostatečné dávce, pokud jsou tolerovány (např. u dospělých sulfasalazin 3g denně, metotrexát 20-25 mg týdně, leflunomid 20 mg denně; u dětí ekvivalentní dávky). Indikace se týká i polyartikulární JIA po 18. roce věku.
    2. Pro dětské pacienty (4-17 let) s polyartikulární JIA je indikován zatím pouze etanercept.

      U pacientů, u kterých jsou DMARD kontraindikovány, může být za výjimečných okolností uvažována terapie TNF blokující látkou jako první léčba.

    3. Aktivita choroby musí být hodnocena jako vysoká (pomocí DAS28 skóre ≥ 5,1) (Tab. 2) (18).
    4. Látky blokující TNF mohou být přidány k metotrexátu, případně léku modifikujícímu průběh choroby (DMARD), či použity samostatně. V tomto aspektu existují však určité rozdíly (podrobnosti jsou v tabulce 1).
    5. Nebylo zatím prokázáno, že by některý z léků blokujících TNF byl účinnější než jiný preparát z této skupiny a neexistuje tedy důvod k doporučení látky, která by měla být používána prioritně. Byly však popsány individuální rozdíly mezi pacienty v reaktivitě na různé TNF inhibitory, takže není vyloučeno, že pacient nereagující na jeden lék blokující TNF bude mít dobrou odpověď na léčbu jiným preparátem.
    6. Pacienti s relapsem, u kterých byl v minulosti ukončen preparát, který vedl k remisi, by nejdříve měli být léčeni tímto lékem.

  2. Použití
    1. Léčba preparáty blokujícími TNF by měla vést k významnému zlepšení. To by mělo být dokumentováno poklesem aktivity (pokles DAS28 alespoň o ≥ 1,2) během 8 až 12 týdnů léčby a toto zlepšení by mělo být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů.
    2. Pokud je odpověď na léčbu jen částečná, je možné, že zvýšení dávky či zkrácení intervalu přinese další zlepšení. To se týká především infliximabu (19).
    3. TNF blokující léčba vede ke zpomalení či zástavě RTG progrese. Některá data ukazují, že je tomu tak i u pacientů, kteří nemají dostatečnou klinickou odpověď vyjádřenou kritériem zlepšení ACR20 nebo poklesem DAS28. Údaje však zatím nejsou dostatečné a je zapotřebí rozsáhlejších dlouhodobých studií k objasnění přínosu pokračování TNF blokující léčby u takovýchto případů. Proto je volen zatím konzervativní přístup a RTG změny by samy o sobě neměly určovat klinické rozhodování o udržování léčby.
    4. Údaje o použití TNF blokujících látek v těhotenství nejsou dostatečné, aby bylo možné výslovně doporučovat pokračování této léčby. U pacientek, které otěhotněly a pokračovaly v podávání TNF blokujících látek, nebyly nalezeny odchylky v počtu porodů, spontánních či terapeutických potratů proti normální populaci.
    5. U několika pacientů s RA léčených TNF blokujícími léky bylo popsáno onemocnění podobné systémovému lupus erythematodes. Všichni tito nemocní měli anti-dsDNA protilátky. Léčba by měla být u takovýchto nemocných přerušena. Neexistuje však důkaz, že by nemocní, kteří mají před začátkem terapie či se u nich během léčby objeví antinukleární protilátky, antikardiolipinové protilátky nebo anti-dsDNA protilátky, měli zvýšené riziko léky indukovaného SLE. Léčba u takovýchto nemocných může být zahájena nebo může pokračovat.
    6. V ČR není v současné době dostupná léčba blokující účinek IL-1 (antagonista receptoru pro IL-1, anakinra, Kineret) a není jasné, jaký bude další vývoj. Je nutné alespoň upozornit, že kombinace IL-1 blokující léčby s TNF blokující látkou měla výrazně zvýšené množství vedlejších nežádoucích účinků a není, v obvyklých dávkách, doporučována.
    7. Postup v případě chirurgického výkonu u pacienta s anti-TNF léčbou není jasný pro absenci dostatečného množství prospektivně sbíraných údajů. Podle ústního doporučení lékařů s největší zkušeností s touto terapií je vhodné směřovat plánovaný chirurgický zákrok do období mezi infuzemi infliximabu, tedy asi měsíc po poslední infuzi; či v případě etanerceptu a adalimumabu vynechat po krátkou dobu léčbu před zákrokem a započít znovu v odstupu 1-2 týdnů.

  3. Ukončení léčby
  4. Pacienti nereagující na léčbu TNF blokujícími léky by měli léčbu ukončit. Kritériem je pokles DAS alespoň o 1,2 během 3 měsíců léčby. Většina pacientů by měla odpovědět na terapii během tohoto období, i když občas se vyskytnou nemocní, kteří se významně zlepší až po delším časovém intervalu. Braun navrhuje interval alespoň 2 měsíce (20), nicméně křivky ukazující počet nemocných splňujících kritéria zlepšení většinou jasně stoupají do 3 měsíce podávání a oplošťují se až po tomto intervalu. Proto volíme tento interval. Zlepšení by mělo být udržováno i v následujícím období a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve dvou po sobě následujících návštěvách v odstupu 1-2 měsíce, léčba by měla být ukončena.

    Samozřejmě by měla být léčba ukončena v případě netolerovatelných vedlejších nežádoucích účinků.

  5. Vyšetření
    1. Všichni pacienti by měli být před začátkem léčby kompletně klinicky vyšetřeni, měli by mít proveden RTG plic a RTG rukou a nohou. Mělo by být provedeno základní laboratorní vyšetření.
    2. Nemocní s  akutní či chronickou infekcí, zvláště TBC, by neměli být těmito preparáty léčeni, pokud není infekce potlačena (postup u TBC určuje speciální oddíl textu). Podobně pacienti s demyelinizačním onemocněním, případně s malignitou jsou kontraindikováni. Opatrnost je nutná u pacientů se sklonem k cytopeniím. Léky by neměly být podávány nemocným s městnavou srdeční nedostatečností NYHA III, IV. Všechny tyto stavy by měly být před podáváním TNF blokující léčby vyšetřeny a posouzeny.
    3. Kontraindikace je nutno sledovat podle příbalových letáků jednotlivých preparátů a je nutné je striktně dodržovat (kontraindikace a především upozornění se mohou v příbalových letácích měnit, tak jak se rozšiřují znalosti o účinnosti a vedlejších nežádoucích reakcích těchto preparátů!)

  6. Další sledování
  7. Zařazení pacientů do registru léčených TNF blokujícími léky je nedílnou součástí terapie. Sledování krátkodobých i dlouhodobých účinků léčby a jejích případných toxických dopadů je jednoznačně doporučeno revmatologickými asociacemi v evropských zemích i v USA, včetně American College of Rheumatology, EULAR, FDA i EMEA. Formují se celoevropské registry a registr v USA. Jen tak bude možné z dlouhodobého hlediska ohodnotit přínos a rizika této nákladné léčby. Česká revmatologická společnost (ČRS) reagovala na tyto pochopitelné požadavky a iniciovala vytvoření registru pacientů léčených TNF blokujícími léky. Registr je nazván ATTRA (anti-TNF terapie revmatoidní artritidy) a je spravován Centrem biostatistiky a analýz Masarykovy university v Brně, pod dohledem ČRS.  Zařazení do registru a dlouhodobé sledování je povinnou administrativní součástí použití TNF blokujících léků. Sledování v registru poskytuje jistotu, že budou vyšetřeny všechny laboratorní a další testy, včetně jejich pravidelných kontrol.

Bezpečnost TNF blokující léčby

Nejdůležitější potenciální rizika, která jsou asociována s anti-TNF alfa terapií, zahrnují infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, infekce, autoimunitní projevy, neurologické projevy typu zejména demyelinizačních onemocnění, malignity, hematologické komplikace s pancytopenií a městnavé srdeční selhání. TNF alfa má v organismu svou významnou fyziologickou roli a jeho chronická blokáda může mít své negativní důsledky. Množství udávaných vedlejších nežádoucích účinků je ve světle důležitosti tohoto cytokinu relativně, a možná i překvapivě, malé.

Infúzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenicitou preparátů a jsou většinou jen mírné. Vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především při intravenózní aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzivní terapii a jsou absolutní kontraindikací dalšího podávání. Tyto příhody jsou způsobeny hlavně hypersenzitivní reakcí na myší protein, jež je obsažený v  imunoglobulinové molekule infliximabu. Myší část chimerické molekuly infliximabu je zodpovědná za možnou indukci tvorby protilátek (HACA – human antichimeric antibodies), která může vést ke snížení účinnosti léčby. Z toho důvodu je při léčbě infliximabem indikovaná současná aplikace metotrexátu, který tvorbu protilátek proti infliximabu tlumí (11, 12). Toto platí pro revmatoidní artritidu. U ankylosující spondylitidy (AS) je infliximab podáván samostatně, bez metotrexátu, což reflektuje minimální použití tohoto léku u AS. Nicméně, vztah k produkci HACA u AS je nejasný, a zatím nebylo možné získat žádné informace o jejich případné tvorbě a o dopadech na chronickou léčbu infliximabem u AS. U plně humánní monoklonální protilátky anti-TNF alfa adalimumabu je problém imunogenicity redukován, nicméně může dojít ke tvorbě antiidiotypových protilátek, které mohou mít minimální vliv na snížení účinnosti (celková frekvence protilátek proti adalimumabu je 5,5 % při monoterapii a prakticky 0% v kombinaci s metotrexátem; ACR20 byly redukovány při monoterapii na 41,9% proti 45,3% při kombinaci).

Při terapii etanerceptem je nejčastěji udáván vznik lokální reakce v místě aplikace. Vzácně byl popsán vývoj akutní difuzní erytematózní reakce kůže s vývojem papulárních lézí po podání několika dávek etanerceptu. Histologicky byly prokázány změny typické pro akutní diskoidní lupus. Dále bylo popsáno několik případů leukocytoklastické nekrotizující vaskulitidy, která se objevila na kůži pacientů v místech, kde dosud nebyl etanercept aplikován. V několika případech byl po podávání etanerceptu popsán výskyt urtikariální reakce na extenzorové ploše horních končetin.

Při blokádě TNF byl popsán vznik antinukleárních protilátek (11-62%), pozitivita anti-ds DNA protilátek (6-15%), zcela výjimečně s vyvoláním lupus-like syndromu. Z hlediska četnosti a závažnosti nepředstavuje vznik autoimunitní reakce větší praktický problém. Pacienti, kteří vyvinou známky lupus-like syndromu ukončí léčbu. U ostatních, kteří mají pouze autoimunitní laboratorní fenomén, léčba pokračuje. Z hlediska vztahu role TNF a jeho role v aktivaci B lymfocytů a v tvorbě autoprotilátek jde o jev velmi zajímavý, který napovídá o možném významu TNF v mechanismu indukce tolerance.

Mezi závažné neurologické komplikace terapie lze zařadit výskyt demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatovitých onemocnění. Vzácně byla popsána i neuritida optiku, retrobulbární neuritida a periferní neuropatie. Proto je doporučováno neaplikovat anti-TNF alfa terapii nemocným s anamnézou demyelinizačního onemocnění, zejména roztroušené sklerózy, a u rizikových pacientů je vhodné při léčbě průběžně sledovat MRI mozku. Pokud se taková komplikace vyskytne, je nutné anti-TNF léčbu ukončit.

Bylo popsáno několik případů pancytopenie a aplastické anemie. Vztah k anti-TNF léčbě je nejasný, nicméně dokud nebudou přesně známy souvislosti mezi těmito stavy a blokádou TNF, doporučuje se léčbu anti-TNF při výskytu cytopenie raději ukončit.

Zvláštní situace se týká městnavého srdečního selhání. Při těchto stavech byly nalezeny vyšší hladiny TNF, které přispívají k celkové i srdeční kachexii, únavě, dysfunkci myocytů a změnám základních myokardiálních bílkovin. Léčba pomocí blokády TNF se však ukázala jako neúčinná a byla předčasně ukončena v případě etanerceptu, s nevýznamnou tendencí ke zhoršení. Vysoké dávky infliximabu (10 mg/kg) byly asociovány se zvýšeným rizikem zhoršení městnavého srdečního selhání a se zvýšenou mortalitou u takovýchto nemocných. Pro dávky infliximabu 5 mg/kg a etanerceptu 2x týdně 25 mg a zvýšené riziko zhoršení městnavého srdečního selhání nejsou žádné důkazy. V randomizovaných kontrolovaných studiích s blokátory TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) nebyla nalezena zvýšená frekvence městnavého srdečního selhání ve srovnání s placebem. FDA doporučuje opatrnost při podávání látek blokujících TNF u městnavého srdečního selhání, zejména jsou-li dosahovány dávky infliximabu více než 5 mg/kg či etanerceptu 3x týdně 25 mg.

Výskyt neoplasmat, jiných než lymfomů, nepřevyšuje u nemocných s RA léčených TNF inhibitory frekvenci u srovnatelné populace.

Výskyt lymfomů je obecně asi 2-3x vyšší u nemocných s revmatoidní artritidou. Incidence se liší podle aktivity. Baecklund a spol. (21) nalezli OR (odds ratio) = 1,0 u pacientů s RA s nízkou aktivitou; OR=5,4 u střední a OR=25,8 u vysoké aktivity. Analýza pacientů s RA dostávajících inhibitory TNF ukazuje zvýšené SIR (standard incidence ratio) 2,3-6,3krát. To je tedy více než u běžné populace, ale nejspíše stejně jako pacientů s RA, kteří jsou kandidáti pro tuto léčbu z hlediska aktivity. To je poslední názor FDA (Food and Drug Administration), která se celou problematikou lymfomů u RA zabývala na své schůzi v březnu 2003 (22). Stále však je na místě opatrnost a vedle patřičné anamnézy i pečlivé sledování pacientů nejen během terapie, ale i dlouhodobě po jejím ukončení.

Léčba TNF antagonisty může vést k mírné až střední elevaci ALT a AST (22).

V současné době není známa bezpečnost podávání TNF blokujících látek při chronických infekcích, např. HIV, hepatitida B a další, v laktaci a při vakcinaci živými vakcínami.

Anti-TNF léčbu často doprovází infekce. Jsou většinou mírné, nicméně mohou se vyskytnout i závažné bakteriální, virové či mykotické infekce. Není však jasné, zda je jejich frekvence vyšší než u srovnatelné populace pacientů s revmatoidní artritidou, kteří jsou léčení pouze běžnými DMARD a/nebo glukokortikoidy. Mezi infekční komplikace se řadí hlavně infekce horních cest dýchacích a sinusitida. Jako méně častá infekční komplikace se objevuje pyelonefritida, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácněji byla zjištěna histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekce a kokcidiomykóza. Mezi rizikové faktory pro vznik infekce patří pobyt v endemické oblasti, chronická terapie kortikosteroidy, zejména při dávkách větších než 15 mg denně, a terapie imunosupresivy. Vyšší riziko vzniku infekce je i u nemocných s některou ze závažných chorob, které se případně vyskytují u nemocných souběžně a nezávisle s revmatickou chorobou, jako je diabetes mellitus, chronická renální insuficience, pozitivita na HIV, silikóza plic a malignita. U pacientů, kteří trpí akutní nebo chronickou infekcí (sinusitida, pyelonefritida, bronchiektázie, recidivující septické stavy, osteomyelitida, infekce endoprotézy atd.) se nedoporučuje anti-TNF alfa terapii zahajovat nebo je nutné terapii přerušit, dokud se nepodaří infekci eradikovat.

Nejzávažnější infekční komplikací, která je současně i nejzávažnějším nežádoucím účinkem anti-TNF alfa terapie, a to zejména terapie infliximabem, je výskyt tuberkulózy (tabulka 4) (23). TNF alfa se u myších modelů podílí na normální protizánětlivé imunitní reakci na infekci TBC, což vede k aktivaci makrofágů a vzniku granulomu. Blokádou efektu TNF alfa při léčbě infliximabem dojde tudíž i k blokádě zmíněného fyziologického obranného účinku TNF alfa a tím i ke zvýšení rizika manifestace latentní infekce TBC. Obecný výskyt TBC je udáván v různých zemích různě. Často se cituje 15 případů na 100 000 obyvatel, což platí v některých evropských zemích ( v ČR to bylo v roce 2001 13,1/100000). V USA je menší incidence – 5,8/100000, poslední údaje např. ze Španělska udávají 21/100000, což je 3x-5x větší incidence než v některých evropských zemích či v USA. Tabulka 4 ukazuje data o výskytu TBC u pacientů s RA léčených antagonisty TNF publikovaná na stránce American College of Rheumatology, která jsou datována k poslednímu čtvrtletí 2002. K březnu 2003 bylo oznámeno 242 případů TBC asociovaných s podáním infliximabu, 18 s podáním adalimumabu (FDA schůze 3. března 2003). Velmi varovná byla čísla ze Španělska, kde před započetím kontroly pacientů před anti-TNF léčbou byla frekvence 17 případů na 1540 pacientů! (24). Po zahájení přísného vyšetření na možnou latentní TBC a aplikaci příslušné léčby poklesl zde počet na 1 případ za 5 měsíců (údaj z května 2002) a za období únor 2002-prosinec 2002 nebyl pozorován jediný případ. Ačkoli údaje ze Španělska jsou velmi cenné, je nutné si uvědomit, že není úplně jasné, jak byla databáze kompletní a zda skutečně všichni nemocní léčení anti-TNF v dané oblasti byli zařazeni, či zda nedošlo k jistému výběru.

Incidence nebo reaktivace TBC v souvislosti s anti-TNF terapií je největší v prvních 12 měsících léčby a proto je také největší pozornost nutno věnovat této době. V tomto smyslu existuje rozdíl mezi infliximabem a etanerceptem, když u infliximabu se objevují případy TBC v průměru dříve než u etanerceptu (tabulka 4). Vysvětlení dosud neznáme. Dále se ukazuje, že značná část případů je TBC mimoplicní, v různých lokalizacích (hepatobiliární systém, kosti, CNS a další). Zjištěné případy TBC byly často závažné, např. publikované údaje ze Španělska (kde jsou údaje asi mimořádně nepříznivé jak z hlediska frekvence, tak závažnosti) ukazují, že až 65% nemocných mělo mimoplicní lokalizaci (ve srovnání s 15-25% v běžné populaci). Dva pacienti (12%) zemřeli, ve srovnání s mortalitou na TBC kolem 5% v běžné populaci.

Tabulka 4 ukazuje rozdíl ve frekvenci TBC u etanerceptu a infliximabu. TBC je nejspíše častější při podávání infliximabu, i když většina vyjádření je zatím opatrná (25). Hlavním argumentem je významný rozdíl v geografické distribuci podávání těchto léků. Frekvence TBC je evidentně vyšší v zemích mimo USA, a infliximab byl dosud v těchto zemích podáván mnohem častěji ve srovnání s etanerceptem. Ten byl zatím převážně aplikován pouze v USA a teprve v současné době se dostává do Evropy. Frekvenci TBC u adalimumabu lze posoudit zatím jen z kontrolovaných studií, ve kterých již většinou jsou aplikována preventivní opatření a pacienti s rizikem TBC nejsou zařazováni. Hrubým odhadem se zdá, že frekvence TBC při adalimumabu bude někde mezi frekvencí u infliximabu a u etanerceptu (citováno dle 23). Dalším argumentem, který může být brán v úvahu k vysvětlení rozdílu mezi etanercptem a infliximabem, je nutný požadavek na současnou léčbu metotrexátem a infliximabem, která není u etanerceptu nutná a z přehledů není patrné, jaké procento nemocných s etanerceptem bylo léčeno bez současné další imunosupresivní terapie. Je však nutno podotknout, že jak léčba etanerceptem, tak adalimumabem, bez doprovodného metotrexátu, je z hlediska RA méně efektivní než kombinace s tímto lékem. Další okolností nejasného významu může být i skutečnost, že značná část nemocných, kteří dostali TBC v souvislosti s léčbou infliximabem, byla léčena pro diagnózu Crohnovy choroby a ne revmatoidní artritidy.

Situace v přístupu k anti-TNF léčbě je dnes již jiná, než byla dříve. Zvýšená frekvence infekce TBC v souvislosti s anti-TNF léčbou si vynutila přísnou kontrolu pacientů, kteří mají takovou léčbu dostat. Tato opatření výrazně snížila frekvenci TBC případů. Existují lokální doporučení v různých zemích, které se od sebe více či méně liší. V USA není zavedeno očkování proti TBC, a tudíž každý pozitivní tuberkulinový test znamená nějaký kontakt. V evropských zemích při proočkované populaci je situace jiná a celá řada jedinců v populaci má nějakou reakci na tuberkulinový test (PPD). Nicméně nemocní s RA jsou většinou léčeni imunosupresivními léky, které potlačují projevy opožděné přecitlivělosti a mohou snižovat reakci na tuberkulin, tedy vést k falešně negativnímu výsledku.

Evropské návody na prevenci TBC před anti-TNF terapií jsou k dispozici z Francie (26, 27), Španělska (24) a Německa (rukopis v přípravě). Problematikou se široce zabývá nedávný přehledný redakční článek (23). Velmi poučné z hlediska celé problematiky je kanadské stanovisko (25). Situace není v žádném případě jednoduchá a podat jednoznačný návod jak postupovat v eliminaci rizika TBC při léčbě TNF antagonisty, který by vyhovoval všem okolnostem, prakticky nelze.

Prvním problémem je tuberkulinový test, označovaný jako PPD (purified protein derivative), při kterém je přísně intradermálně (ne subkutánně) do kůže na volární straně předloktí aplikováno množství 0,1 ml PPD. Po 48-72 hodinách je odečtena indurace, nikoliv erytém (!). Z hlediska pozitivity záleží na několika okolnostech a interpretaci nutno podřídit okolnostem, za kterých je PPD test prováděn. Pokud se bude týkat test zdravé očkované osoby, bez známé expozice TBC, bez klinických projevů a bez imunosupresivních vlivů, pak za pozitivní výsledek je považována indurace alespoň 15 mm. U pacientů s AIDS je indurace 5 mm a výše považována za pozitivní. Jak je tomu revmatoidní artritidy? Lze předpokládat u pacienta s RA léčeného metotrexátem a malou dávkou kortikoidů takovou imunosupresi, že dojde k potlačení reakce směrem k negativitě? Je vlastní průběh onemocnění sám o sobě imunosupresivní vzhledem k reakci opožděné přecitlivělosti? Jaká dávka léků je imunosupresivní a jaká ještě ne? Existují individuální rozdíly mezi pacienty v tomto smyslu? Mají pacienti, kteří budou dostávat imunosupresivní léčbu metotrexátem a glukokortikoidy zároveň s anti-TNF léčbou větší riziko rozvoje TBC? To jsou otázky na které dosud nemáme jednoznačnou odpověď. Testování jiných antigenů opožděné přecitlivělosti, jako je např. Candida albicans, se údajně neosvědčilo (doporučení CDC, citováno dle 23). Španělské návody doporučují PPD test opakovat v případě negativity po týdnu s tím, že dalších 10-15% nemocných původně negativních vyvine pozitivitu PPD testu.

Dalším problémem je fakt, že řada TBC spojená s anti-TNF terapií je mimoplicní. Tedy vyšetření RTG plic v rámci preventivních opatření před anti-TNF léčbou přináší jen částečnou eliminaci rizika.

Jak bude uvedeno dále, nemocní s latentní TBC by měli být léčeni před zahájením anti-TNF terapie antituberkulotiky. Jsou navrhována různá schémata; nejčastěji devítiměsíční podáváni isoniazidu (INH) v dávce 5 mg/kg, maximálně 300 mg denně. Léčbu anti-TNF lze zahájit 1 měsíc po zavedení INH, především pro zjištění tolerance léku a zjištění případné toxicity. Je pravděpodobné, že po dokončení podávání INH, není nutno protahovat tuto léčbu, i když anti-TNF podávání pokračuje. Podávání INH je asociováno s 10% výskytem léky indukované hepatitidy. Riziko jaterního poškození je větší u alkoholiků, nebo u pacientů s virovou hepatitidou a ve vyšším věku. Pravděpodobně se zvyšuje riziko při současném podávání metotrexátu, ale situace není jasná, není vyloučeno, že současná imunosupresivní léčba toto riziko může snižovat. Jsou navrhovány i jiné režimy pro chemoprofylaxi, jako např. kombinace rifampicinu a pyrazinamidu či rifampicinu a isoniazidu (26, 27). Důvodem je častější přítomnost rezistentních kmenů BK u imigrantů z Asie a Afriky v některých zemích.

Pokud připustíme, že všichni pacienti s latentní TBC by měli být preventivně léčeni, záleží na definici latentní tuberkulózy. Ta je daná jednak pozitivitou PPD testu, jednak nálezem na snímku plic. Při negativním snímku je rozhodující PPD. V nedávné době jsme provedli PPD test u 43 nemocných, kteří byli kandidáty anti-TNF terapie. Celkem 18 z nich (42%) mělo test větší než 5 mm a 8 ( 18,6%) větší než 10 mm. Hranice pozitivity 5 mm by znamenala, že 42% nemocných musíme léčit preventivně isoniazidem, nebo je diskvalifikovat z anti-TNF terapie. Zdá se, že při nepřesnosti tuberkulinového testu, který jen částečně přibližuje pohled na riziko TBC, je nejrozumnějším řešením v současné době zvolit hranici pozitivity 10 mm u většiny pacientů s revmatoidní artritidou. U vysoce rizikových nemocných (výrazná imunosuprese + současný styk s aktivní TBC v nedávné době, anamnéza nedostatečně léčené TBC v minulosti, současný výskyt stavů zvyšujících riziko TBC) by měla být jako hranice brána hodnota 5 mm. Mezi stavy zvyšující riziko TBC se řadí HIV infekce, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice, jaterní cirhóza a osoba pocházející z endemické oblasti.

Na základě analýzy dostupných pramenů ohledně prevence TBC u léčby anti-TNF léky a na základě diskuse mezi revmatology a odborníky TRN předkládáme návody na postup v těchto situacích.

Postup preventivního vyšetření a opatření k zamezení tuberkulózní infekce u pacientů léčených TNF blokujícími léky

Používané termíny – definice

Normální nález

Negativní tuberkulinový test, negativní RTG plic, negativní anamnéza TBC infekce

Aktivní TBC infekce

Jasně prokázaná TBC infekce na podkladě pozitivního tuberkulinového testu, RTG změn v případě plicní formy, pozitivního nálezu mikroskopického, kultivačního nebo LCR atd.

Latentní TBC diagnostikujeme v případě přítomnosti některého z následujících bodů:

  1. Pacienti s pozitivitou tuberkulinového testu
  2. Pacienti, kteří nemají jasné známky TBC infekce, ale mají RTG změny suspektní z možné prodělané infekce TBC (např.primární komplex, kalcifikace v uzlinách, fibrotické změny hlavně v oblasti plicích vrcholů).
Vyšetření před zahájením terapie
  1. Podrobná anamnéza
    • se zaměřením na přítomnost tuberkulózy, včetně možnosti onemocnění v minulosti, typu léčby, kontaktu s TBC v nedávné době či minulosti
    • datum BCG vakcinace, výsledky případných předcházejících vyšetření tuberkulinového testu
    • zjištění imunosupresivní terapie
    • zjištění přídatných rizikových faktorů (infekce HIV, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice, jaterní cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti).
  2. Podrobné objektivní vyšetření
  3. Základní laboratorní vyšetření
  4. Při podezření na TBC indikovat podrobné vyšetření: barvení na acidorezistentní tyčinky, kultivace ze sputa nebo materiálu z podezřelé lokalizace, molekulárně biologické metody. V případě potřeby vyšetření z forsírovaného sputa.

  5. Provedení RTG plic v předozadní projekci
  6. Snímek by neměl být starší než 3 měsíce.

  7. Provedení tuberkulinového kožního testu

Postup v jednotlivých situacích

Normální nález

Anti-TNF alfa terapie je možná

Aktivní TBC

Zahájení anti-TNF alfa terapie je kontraindikováno.

Pacienti s podezřením na aktivní TBC musí být bez odkladu vyšetřeni specialistou a léčeni adekvátní antituberkulotickou terapií, kterou indikuje a vede specialista TRN.

Po plném vyléčení TBC infekce je možno znovu zvážit nasazení anti-TNF alfa terapie. Přístup je individuální a je možné zvážit současné podání profylaktické terapie.

Latentní TBC

Profylaktická terapie INH, 9 měsíců v dávce 5 mg/kg (maximálně 300 mg denně).

Tato terapie je indikována:

  1. tuberkulinový test ≥10 mm a negativní nález na plicním snímku.
  2. tuberkulinový test ≥5 mm a negativní nález na plicním snímku; při současné přítomnosti nedávného styku s aktivní TBC, anamnéze nedostatečně léčené tuberkulózy v minulosti nebo některého z přídatných rizikových faktorů (HIV infekce, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice BK, jaterní cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti).
  3. tuberkulinový test <5 mm a suspektní nález na plicním snímku. V tomto případě je nevyhnutelná konzultace specialisty TRN.

Terapie TNF antagonistou může být započata 1 měsíc po zahájení profylaktické antituberkulotické terapie. Důvodem odkladu o 1 měsíc je zjištění případných vedlejších nežádoucích účinků léčby antituberkulotikem.

Ve všech případech doporučujeme vést případnou profylaktickou antituberkulotickou terapii ve spolupráci se specialistou TRN.

Protože celá situace kolem prevence TBC při léčbě antagonisty TNF není dosud jednoznačně vyřešena, je možné, že v budoucnosti bude nutné návody upravit podle dosaženého stupně znalostí.

Literatura

  1. Pavelka K, Bečvář R, Olejárová M, Sainerová A. Standardní postupy v revmatologii. Revmatoidní artritida. Čes Revmatol 1999;7(suppl.1):4-8.
  2. Vencovský J, Tegzová D, Pavelka K. Doplněk standardních postupů u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2002;10:31-40.
  3. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumor necrosis factor blocking therapies in rheumatoid artritis. Ann Rheum Dis 2000;59:504-5.
  4. Furst DE, Keystone EC, Breedveld FC et al. Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). Ann Rheum Dis. 2001;60(Suppl 3):iii2-5.
  5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (May 2002). Ann Rheum Dis. 2002;61(Suppl 2):ii2-7.
  6. Wolfe F, Cush JJ, O’Dell JR et al. Consensus recommendations for the assessment and treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28: 1423-30.
  7. American college of rheumatology subcommittee on rheumatoid arthritis guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 update. Arthritis Rheum 2002;46:328-46.
  8. Bathon JM, Martin RW, Fleischman RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 22: 1586-1593.
  9. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-86.
  10. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340:253-9.
  11. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552-63.
  12. Maini R, StClair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-9.
  13. Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St. Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 22: 1594-1602.
  14. Lovell DJ, Giannini EH,  Reiff A at al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 11: 763-769.
  15. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-50.
  16. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody,for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.
  17. Rau R. Adalimumab (a fully human anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) in the treatment of active rheumatoid arthritis: the initial results of five trials. Ann Rheum Dis 2002;61 Suppl 2:ii70-3.
  18. Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:44-8.
  19. St. Clair EW, Wagner CL, Fasanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1451-9.
  20. Braun J, Sieper J, van der Heijde D. Definition of discontinuation of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis: a preliminary proposal. Ann Rheum Dis 2003;62:1023-4.
  21. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, Feltelius N, Klareskog L. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ 1998;317:180-81.
  22. Hotline American College of Rheumatology, březen 2003, http://www.rheumatology.org/research/hotline/index.asp a http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/acmenu.htm
  23. Hamilton CD. Tuberculosis in the cytokine era: What rheumatologists need to know. Arthritis Rheum 2003;48:2085-91.
  24. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. Arthritis Rheum 2003;48:2122-7.
  25. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R et al. Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003;3:148-55.
  26. Salmon D on behalf of GTI and AFSSAPS. Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patients taking infliximab. Joint Bone Spine 2002;69:170-2.
  27. Mariette X, Salmon D, Group RATIO. French guidelines for diagnosis and treating latent and active tuberculosis in patients with RA treated with TNF blockers. Ann Rheum Dis 2003;62:791.